МЕДИЦИНСКИЕ АНАЛИЗЫ 

Опыт более 20 лет ! 

(831)412-96-22

Скидки
Получение результатов анализов
Если у Вас возникли трудности с авторизацией, свяжитесь с нами!
Заявка на возврат НДФЛ
Генетические исследования - предрасположенность к заболеваниям:
Диагностика инфекционных заболеваний:
Диагностика паразитарных заболеваний:
Биохимические исследования:
Диагностика гормонов и онкомаркеров:
Читайте нас на страницах:
вконтакте
Система Orphus

Прайс листInternet-магазинвопрос врачупочетный клиент
Полезная информация

ЦМВ современные подходы к лечению

Современные подходы к лечению цитомегаловирусной инфекции (клиническая лекция).

 

П.Е. ТРАХТМАН, Д.Н. БАЛАШОВ, Е.Д. ПАШАНОВ.

 

Научно-исследовательский институт детской гематологии Минздрава РФ

 

Цитомегаловирусная инфекция является одной из наиболее распространенных у человека, однако лечению подлежат только некоторые категории больных: первично инфицированные беременные для профилактики тяжелых дефектов развития плода, а также больные с иммунодефицитными состояниями и иммуносупрессией, например при пересадке органов, поскольку у них ЦMB может протекает с очень тяжелыми клиническими проявлениями и неблагоприятными последствиями.

Ключевые слова: цитомегаловирус, лечение, беременность, трансплантация, иммуносупрессия, иммунодефицит.

Инфекции, вызываемые герпес - вирусами (Herpes - viridae), являются одними из наиболее распространен­ных инфекций среди людей. Из всех представителей семейства герпес - вирусов цитомегаловирус (ЦMB, HHV- 5) представляет особый интерес, поскольку с ним ассоциированы наиболее тяжелые поражения (и самая высокая смертность) по сравнению с другими членами семейства Herpesviridae. Несмотря на то, что первичное инфицирование человека с нормально функционирующей иммунной системой обычно про­текает бессимптомно, данный патоген может приво­дить к развитию тяжелых, а порой и жизнеугрожающих инфекций у больных со сниженным клеточным и гуморальным иммунитетом (пациенты после пересад­ки органов и тканей, больные с врожденным или при­обретенным иммунодефицитом). Кроме того, ЦМВ является наиболее известной врожденной инфекцией новорожденных, приводящей к тяжелым органным и церебральным нарушениям.

Впервые гистопатологическое присутствие ЦМВ в тканях новорожденного было выявлено Ribert в 1904 г. Он ошибочно предположил, что крупные клетки с необычными включениями, обнаруженные при про­ведении аутопсии, обусловлены течением инфекции, вызванной новым представителем группы простейших, и дал название новому патогену Entamoeba mortinatalium. Вирусная этиология данных включений была по­стулирована Гудпасчером в 1920 г. Гудпасчер исполь­зовал термин «цитомегалия» для характеристики не­обычно крупных клеток.

Патофизиология.

 

ЦМВ является крупнейшим представителем семей­ства герпес - вирусов; его геном, представленный двой­ной спиралью ДНК. Как и у других герпес - вирусов, структура ЦМВ представляет собой икосаэдральный капсид, окруженный двухслойной липидной внешней мембраной.

Классическим маркером ЦМВ - инфекции являются цитомегалические включения в клетках. Массивные, увеличенные клетки (давшие название цитомегалови­русу) содержат внутриядерные включения, похожие при гистопатологическом исследовании на глаз совы. Обнаружение этих клеток свидетельствует о продук­тивной фазе инфекции, однако часто такие клетки не удается обнаружить в инфицированных тканях. ЦМВ характеризуется плохим ростом в клеточных линиях, используемых в лабораторных условиях, однако in vivo развитие инфекции происходит в эпителиальных клет­ках, а при диссеминации может вовлекать практичес­ки любые ткани организма.

Молекулярный механизм, характеризующий па­тогенез тканевых повреждений, обусловленных ЦМВ, изучен недостаточно. Центральная нервная система плода является основной мишенью для вируса, одна­ко культивирование ЦМВ из цереброспинальной жид­кости новорожденного с врожденной ЦМВ инфекци­ей удается крайне редко. Так как ЦМВ обладает спо­собностью инфицировать эндотелиальные клетки, вызывая вирусный ангиит, который приводит к нару­шению развития и функции центральной нервной системы. Другим возможным механизмом является прямое тератогенное воздействие вируса на плод.

Иммунный ответ на ЦМВ - инфицирование пред­ставляет собой сложную комбинацию клеточных и гуморальных реакций [2]. Несколько продуктов гено­ма ЦМВ играют особую роль при формировании им­мунного ответа. Внешняя оболочка вируса, создавае­мая из ядерной мембраны инфицированной клетки, содержит различные гликопротеины. Гликопротеин В (gB) и гликопротеин Н (gH) являются главными де­терминантами развития защитной гуморальной реа­кции. Антитела, вырабатываемые против этих гликопротеинов, обладают способностью нейтрализовывать вирусную частицу, но несмотря на то что гумораль­ный ответ имеет значение для контроля над заболева­нием, выработка антител является неадекватным за­щитным механизмом для предотвращения транспланцентарной трансмиссии вируса, которая может наблю­даться даже у ЦМВ - серопозитивных женщин. Таким образом, использование анти - ЦМВ иммуноглобулина не может служить достаточной профилактической ме­рой по предотвращению внутриутробного инфициро­вания плода. Выработка цитотоксических Т -клеток (СD 8 + - клетки, рестриктированные в отношении ан­тигенов 1-го класса главного комплекса гистосовместимости) является более мощным механизмом им­мунной защиты организма против ЦМВ - инфекции [3]. Различные продукты вирусного генома могут участ­вовать в генерации цитотоксического ответа, однако наиболее важным из них является фосфопротеин ви­русной оболочки рр65. Адекватная продукция цитоток­сических клеток, активных в отношении цитомегаловируса, способна приводить к полной элиминации активной репликации вируса.

 

Эпидемиология

 

При скрининге в среднем у 90 - 95% взрослого населения развивающихся стран обнаруживаются ан­титела к ЦМВ. Цитомегаловирус не обладает высокой контагиозностью; трансмиссия ЦМВ чаще происходит горизонтально (от человека к человеку) и требует тес­ного контакта с носителем, выделяющим вирус. Зара­жение ЦМВ возможно при использовании органов и тканей, трансплантируемых от ЦМВ -инфицированных доноров, а также при массивных переливаниях не­фильтрованных компонентов крови. Внутриутробное (вертикальное) инфицирование плода у ЦМВ - пози-тивных женщин также является одним из путей пере­дачи вируса (0,5 - 2,5% новорожденных инфицирова­но внутриутробно). [4].

Выделяются два возрастных периода, наиболее характерных для инфицирования ЦМВ. Прежде всего, это ранний детский возраст — от периода новорож­денности до 5 - 6 лет. Доказана передача инфекции как от матери ребенку (пренатальная, перинатальная или постнатальная), так и в результате контакта с други­ми носителями вируса. Источником инфекции явля­ются больные с субклинической (бессимптомной) формой инфекции. Постнатальная ЦМВ - инфекция в первые годы жизни ребенка широко распространена в мире. В развивающихся странах она достигает 42— 55%, в некоторых развитых странах (Япония, Фин­ляндия) — 35 - 56%. Для США и Англии характерна низкая частота постнатального инфицирования (8— 13%). Важную роль в постнатальной передаче инфек­ции играет грудное вскармливание, а также общая гигиеническая культура населения. Вторым критиче­ским периодом является возраст от 15 до 30 лет. В дан­ной группе лиц передача вируса осуществляется глав­ным образом половым путем как при гомо-, так и при гетеросексуальных контактах. В 3 - 35% случаев вирус выделяют из урогенитального тракта мужчин и женщин [5].О половом пути передачи вируса сообща­ли Hammit и соавт., обнаружившие вирус цитомегалии в сперме [6].

 

Клиническая симптоматика

 

У большинства людей с нормально функциони­рующей иммунной системой первичное инфицирова­ние ЦМВ протекает бессимптомно. У взрослых паци­ентов в редких случаях отмечается гриппоподобный синдром с кратковременным недомоганием и незна­чительным повышением температуры тела. В раннем возрасте первичное инфицирование ЦМВ может при­водить к развитию мононуклеозоподобного синдро­ма, клинические проявления которого невозможно отличить от мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ). Около 10% всех случаев инфек­ционного мононуклеоза обусловлено ЦМВ [7]. В пери­од беременности первичное инфицирование (инфи-цированность вирусом во время беременности) мо­жет приводить к ее преждевременному прерыванию.

После первичного инфицирования ЦМВ длитель­ное время может персистировать в организме, нахо­дясь в латентном состоянии. Центральную роль в ка­честве резервуара вируса, находящегося в латентном состоянии, играют гематопоэтические клетки, одна­ко персистенция вируса может отмечаться практиче­ски в любых органах и тканях организма.

Полная элиминация вируса из организма проис­ходит редко, и в случае нарушения функции иммун­ной системы, обусловленной заболеванием (в первую очередь онкологические заболевания и синдром приоб­ретенного иммунодефицита), применением иммуносупрессивной терапии (трансплантация органов и тка­ней), а также при возрастных нарушениях иммуните­та, возможна реактивация инфекции с развитием кли­нической симптоматики, характерной для ЦМВ - инфекции. У таких больных часто наблюдается диссеминированная форма заболевания с вовлечением почти всех систем и органов. Для лиц, инфицированных ЦМВ, характерно его выделение с мочой, что является ре­зультатом репликации вируса в мочевыводящих путях или урогенитальном тракте.

У здоровых лиц поражение почек ЦМВ не вызыва­ет дисфункции органа, однако возможно наличие свя­зи между дисфункцией трансплантата и персистенцией ЦМВ в почечной ткани при проведении трансплан­тации почек от ЦМВ - инфицированного донора [10].

 В печени (особенно в области портальных трактов) при субклиническом варианте течения ЦМВ - инфекции обнаруживаются мононуклеарные инфильтраты с ти­пичными для ЦМВ поражения клетками. В печени но­ворожденных, инфицированных внутриутробно, ха­рактерные цитомегалические клетки обнаруживаются как в эпителии желчных протоков, так и в эндотелии печеночных капилляров и крайне редко — в клетках собственно паренхимы печени [11]. У взрослых при проведении биопсии печени также обнаружены гепатоциты, инфицированные цитомегаловирусом.

ЦМВ - поражение желудочно-кишечного тракта чаще проявляется у больных синдромом приобретен­ного иммунодефицита человека или у детей с первич­ными иммунодефицитами, такими как тяжелая ком­бинированная иммунная недостаточность (ТКИН). Однако проявления ЦМВ - поражения ЖКТ также мо­гут встречаться у пожилых, ослабленных больных, особенно на фоне проведения иммуносупрессивной терапии, а также при проведении трансплантации гематопоэтических стволовых клеток. Поражаются все его отделы, но наиболее часто — пищевод, тонкая и тол­стая кишки, прямая кишка. Исследование кишечных инфильтратов выявило в них присутствие ЦМВ - антигенов и ДНК-вируса [12].

 Респираторные органы, включая слизистую оболочку верхних дыхательных путей, часто подвергаются инфицированию, особен­но у иммуносупрессированных пациентов [13].

Поражения центральной нервной системы (ЦНС) наиболее часто отмечается у больных синдромом при­обретенного иммунодефицита. Для данной категории больных характерно развитие диффузных энцефало­патии. Описаны генерализованные и локальные пора­жения ЦНС у новорожденных, приводящие к слабо­умию и значительному неврологическому дефициту. В обоих случаях инфицированию подвергаются как нерв­ные, так и глиальные клетки.

Инфекция, обусловленная ЦМВ, является наи­более часто встречаемой среди всех врожденных ин­фекций. По данным Комитета экспертов ВОЗ, около 1,5% всех новорожденных инфицированы ЦМВ анте­натально и 0,03% — интранатально ВПГ. В США час­тота встречаемости врожденной ЦМВ - инфекции со­ставляют 0,2 - 2% от общего количества новорожден­ных.

 В течение беременности возможно как первичное инфицирование, так и реактивация латентной ЦМВ - инфекции или реинфекция. Эпидемиологический ана­лиз показал, что наибольший риск для плода пред­ставляет первичная инфекция на ранних сроках бере­менности. В среднем у 2% (0,7 - 4%) женщин во время беременности происходит первичное инфицирование, при этом в 35 - 50% случаев инфекция передается плоду [14]. В остальных случаях частота передачи инфекции плоду составляет 0,2 - 2% [15]. В передаче инфекции от матери плоду значительную роль играет состояние ее иммунной системы. Материнский иммунитет не толь­ко ограничивает передачу инфекции, но также опре­деляет течение инфекции у плода. У детей, рожден­ных от иммунокомпетентных матерей, клинические симптомы заболевания проявляются редко. У 8 - 10% детей, рожденных от матерей с первичной инфекци­ей, проявления ЦМВ -инфекции колеблятся от сред­ней степени выраженности (гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, микроцефалия, ретинит и гепатит), до серьезных поражений паренхиматозных органов и ЦНС при генерализованной форме [16].

После проведения трансплантации органов и тка­ней у 38 - 96% пациентов встречается реактивация цитомегаловирусной инфекции [17]. Это обусловлено в первую очередь глубоким угнетением иммунной сис­темы, вызванным использованием иммуносупрессивной терапии, направленной на предотвращение от­торжения трансплантата. Источником инфекции у больных, перенесших трансплантацию органов и тка­ней, может служить как инфицированный орган, так и реактивация латентной инфекции, либо реинфек­ция в результате переливаний компонентов крови [18]. До внедрения в клиническую практику методов ру­тинного мониторинга ЦМВ у пациентов после прове­дения трансплантации органов и тканей и использо­вания профилактической терапии, развитие ЦМВ - инфекции обусловливало до 20% летальных случаев [19] Тяжелые поражения ЖКТ и дыхательной системы, а также присоединение вторичной инфекции на фоне глубокого иммунодефицита, обусловленного как спе­цифической терапией, так и прямым действием ЦМВ, приводили к развитию тяжелых осложнений с высо­ким уровнем летальности вне зависимости от исполь­зованной терапии. Поскольку ЦМВ характеризуется медленной репликацией, то от момента реактивации латентной инфекции до появления клинических при­знаков болезни обычно проходит 10 - 14 дней.

После внедрения скрининга с использованием качественной и количественной полимеразной цепной реакции, выявляющей вирусную ДНК в лейкоцитах, и прямо­го определения антигенемии рр65 на поверхности лей­коцитов крови иммуносупрессированных больных ста­ло возможным использование профилактической противоцитомегаловирусной терапии. Как правило, по­ложительная реакция в двух последовательно взятых клинических образцах или выявление более 2/100 000 антигенположительных клеток является сигналом к началу профилактического лечения.

Более чем у 40% больных синдромом приобретен­ного иммунодефицита развивается генерализованная форма ЦМВ - инфекции. У пациентов с синдромом иммунодефицита ЦМВ - инфекция может поражать почти все органы, но наиболее часто инфицирова­нию подвергается ЦНС и органы ЖКТ. Почти у 20— 25% больных развивается симптоматика ЦМВ - ретинита, являющегося проявлением ЦМВ - поражения ЦНС [20]. У 2 - 13% больных синдромом приобретен­ного иммунодефицита отмечается ЦМВ - поражение ЖКТ, проявлениями которого являются эзофагит, гастрит и энтерит [21]. Кроме того, генерализация ЦМВ - инфекции часто приводит к развитию недоста­точности костного мозга, проявляющейся в развитии панцитопении и сопутствующих ей осложнений [22].

Диагностика и терапия

 

Несмотря на широкую распространенность виру­са, диагноз ЦМВ - инфекции у здоровых индивидуу­мов весьма редок, так как чаще всего данная инфек­ция протекает бессимптомно. Как правило, перене­сенная ЦМВ - инфекция обнаруживается в ходе ру­тинного скрининга беременных женщин и доноров компонентов крови. Кроме того, ЦМВ - инфекция может быть заподозрена у пациентов, страдающих мононуклеозом, при котором не определяются анти - ВЭБ антитела. При инфицировании ЦМВ у человека с нормально функционирующей иммунной системой происходит образование анти - ЦМВ антител, которые персистируют в крови в течение практически всей жизни, что, как правило, не требует никакого тера­певтического вмешательства.

 Наиболее доступным методом скрининга является серологический анализ с применением иммуноферментного анализа. Его ре­зультаты могут быть использованы для выявления острого периода инфекции, перенесенной инфекции в прошлом, а также (в некоторых случаях) для вы­явления реинфекции у пациентов с нормальной функцией иммунной системы. К сожалению, данный метод обладает наименьшей чувствительностью и не может быть использован у пациентов с нарушенным иммунитетом. Прямое определение антигенемии (рр65) является достаточно высокочувствительным методом оценки инфицированности и пролиферативной активности вируса, однако является весьма до­рогим при рутинном исследовании. Единственно дос­товерным методом подтверждения ЦМВ - инфекции является прямое культивирование вируса из поражен­ного органа или физиологической жидкости пациен­та, хотя данная методика требует от 3 до 4 нед. для проведения анализа. Так как ЦМВ - инфекция в подавляющем числе случаев протекает бессимптомно у взрослых людей с нормальной функцией иммунной системы и не приводит к поражению органов и тканей, у данной категории пациентов специфическая терапия не проводится. Единственным исключением служит пер­вичное инфицирование, либо реактивация латент­ной вирусной инфекции у беременной женщины. В данном случае достаточно широко используют анти - ЦМВ иммуноглобулин (пассивная иммунопро­филактика), хотя эффективность данного метода терапии остается недоказанной [23]. Методом про­филактики развития ЦМВ - инфекции является ис­пользование таких препаратов, как ацикловир, валацикловир, ганцикловир. Эти препараты облада­ют высокой противовирусной активностью, одна­ко целесообразность их применения у пациенток данной категории должна рассматриваться инди­видуально в каждом конкретном случае и основы­ваться на оценке соотношения эффективность/риск [24, 25].

Терапия ЦМВ - инфекции у больных с нарушен­ной функцией иммунной системы, а также у пациен­тов с врожденной ЦМВ - инфекцией включает комби­нацию высоких доз иммуноглобулинов (пассивная иммунизация) и терапевтических доз таких противо­вирусных препаратов, как ганцикловир, сидофовир и фоскавир [24, 25]. Максимально раннее применение комбинированной терапии позволяет достичь клини­ческого ответа у достаточно большого количества па­циентов (70 - 80% новорожденных с врожденной ЦМВ - инфекцией). К сожалению, генерализованное пораже­ние органов, в особенности ЦНС, часто приводит к необратимым нарушениям их функции. Кроме того, низкая способность этих препаратов к проникнове­нию через гематоэнцефалический барьер обусловли­вает их недостаточную эффективность при терапии ЦМВ - поражения центральной нервной системы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gerna G., Bаldanti F., Revello M. Pathogenesis of human cytomegalovirus infection and cellular targets. Hum Immunol 2004: 65:381-6.

2. Gandhi M., Khanna R. Human cytomegalovirus: clinical aspects,immune regulation, and emerging treatments. Lancet Infect Dis 2004:4:725-38.

3. Moss P., Khan N. CD8(+) T-cell immunity to cytomegalovirus. Hum Immunol 2004: 65: 456 - 64.

4. Pusztai R., Lukacsi A., Кovacs I. Mother-to-fetus transmission of cytomegalovirus. A review. Acta Microbil Immunol 2004; 51: 385 - 401.

5. Chandler S.H., Alexander E.R., Holmes K.K. Epidemiology of cytomegaloviral infection in a heterogeneous population of pregnant women. J Infect Dis 1985, 152: 249-56.

6. Hammitt D.G., Aschenbrenner D.W., Williamson R.A. Culture of cytomegalovirus from frozen-thawed semen. Fertil Steril 1988; 49: 554-7.

7. Klemola E, Kaariainen L. Cytomegalovirus as a possible cause of a disease resembling infections mononucleosis. BMJ 1965; 2: 1099— 102.

8. Hendrix M., Salimans M.M., van-Boven et al. High prevalence of latently present cytomegalovirus in arterial walls of patients suffering from grade III atherosclerosis. Am J Pathol 1990; 136: 23-8.

9. Melnick J.L., Ни C, Burek J. et al. Cytomegalovirus DNA in arterial walls of patients with atherosclerosis. J Med Virol 1994; 42: 170 – 4.

10. Schnitzler M., Woodward R., Brennan D. et al. The effects of cytomegalovirus serology on graft and recipient survival in cadaveric renal transplantation: implications for organ allocation. Am J Kidney Dis 1997; 29: 428-34.

11. Macasaet F.F., Holley K.E., Smith T.E., Keys T.F. Cytomegalovirus studies of autopsy tissue. II. Incidence of inclusion bodies and related pathologic data. Am J Clin Pathol 1975; 859-65.

12. Gnann J., Ahlmen J., Svalander C. et al. Inflammatory cells in transplanted kidneys are infected by human cytomegalovirus. Am J Pathol 1988; 132: 239—48.

13. Meyers J., Flournoy N., Thomas E. Nonbacterial pneumonia after allogeneic marrow transplantation: a review of ten years experience. Rev Infect Dis 1982; 4: 1119-32.

14. Onorato I., Morens D., MartoneW.. Stansfield S. Epidemiology of cytomegaloviral infections: recommendations for prevention and control. Rev Infect Dis 1985; 7: 479-97.

15. Stagno S.. Pass R.F., Dworsky M.E. et al. Congenital cytomegalovirus infection: The relative importance of primary and recurrent maternal infection. N Engl J Med 1982; 306: 945-9.

16. Boppana S.B., Pass R.F., Britt W.J. et al. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediat Infect Dis J 1992; 11: 93-9.

17. Meyers J. Prevention and treatment of cytomegalovirus infection after marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1988; 3: 95 - 104.

18. Bowden R.A. Cytomegalovirus infections in transplant patients: methods of prevention of primary cytomegalovirus. Transplant Proc 1991., 23: 136-8.

19. Mendez J., Sia I., Paya C. Human cytomegalovirus. In: Lennette E.,Smith Т., eds. Laboratory diagnosis of viral infections. 3d ed. New York: Marcel Decker 1999:361-372

20. Pertel P., Hirschtick R., Phair J. et al. Risk of developing cytomegalovirus retinitis in persons infected with the human immunodeficiency virus. J Acquir Immun Defic Syndr 1992; 5: 1069—74.

21. Dieterich D., Rahmin M. Cytomegalovirus colitis in AIDS: presentation in 44 patients and a review of the literature. J Acquir Immun Defic Syndr 1991; 4 (Suppl 1): S29-S35

22. Randolph - Habecker J., Iwata M., Torok-Storb B. Cytomegalovirus mediated myelosuppression. J Clin Virol 2002; 25 (Suppl 2): S 51 - 6.

23. Sokos D., Berger M., Lazarus H. Intravenous immunoglobulin: appropriate indications and uses in hematopoietic stem cells transplantation. Biol Blood Marr Transpl 2002; 8:117-30.

24. Razonable R., Emery V. Management of CMV infection and disease in transplant patients. Herpes 2004; 1: 7 - 86.

25. Schleiss M. Antiviral therapy of congenital cytomegalovirus infection. Semin Pediat Infect Dis 2005; 16: 50-9.   «Проблемы репродукции» № 4, 2005 г.

Результаты анализов он-лайн
Created by GraphitPowered by TreeGraph